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T細(xi)胞耗竭(jie)是肿瘤免疫治疗（如CAR-T、免疫檢查點抑製(zhi)剂）面臨的主要障(zhang)碍之一(yi)。耗竭T細胞(bao)（TTEX）表現為效應功能喪(sang)失、抑製性(xing)受體(ti)（如PD-1、TIM3）高(gao)表達、干細(xi)胞樣特(te)性喪失。耗竭 T 細(xi)胞會累积去極化線粒(li)體，且線粒體自噬受损；去極化線粒體可調(diao)控基因轉錄(lu)、促(cu)進(jin) T 細(xi)胞終末分化，但具體(ti)分子機製完全未知。
2026 年3月18日，中國医學科學院血液病医(yi)院王建祥教授及徐颖茜(qian)副研究員，瑞士(shi)洛桑大學何秉智教授團隊(dui)合作在顶(ding)刊《Nature》(IF:48.5)发表文章“ Proteasome-guided haem signalling axis contributes to T cell exhaustion”。该研究首(shou)次揭示線粒體去(qu)極(ji)化→CBLB 介导泛素化(hua)→蛋(dan)白酶體選擇性降解→血紅素释放→BACH2 降解→T 細胞終末耗竭的完整機製，首次將泛素 - 蛋白酶(mei)體系(xi)統置於 T 細胞(bao)耗竭調控(kong)的核心位置，完(wan)成从(cong)基礎機製到 CAR-T 臨床(chuang)轉化的全鏈条驗證(zheng)，並基於该機製提出蛋白酶體抑製剂優化 CAR-T 的(de)臨床轉(zhuan)化策略。
北京青莲(lian)百奥生(sheng)物科技有限公司提供了泛素化蛋白組學檢測服務。
研究亮點速遞
1.全新機製发現：首次建(jian)立線粒體 - 泛(fan)素化-蛋白(bai)酶體 - 血(xue)紅素 - BACH2的 T 細胞耗竭調控轴，填补線粒(li)體功能异常驅動 T 細胞耗竭的分子機製空白(bai)。
2.關键靶點鉴定：明確CBLB（E3 泛素连接(jie)酶）、PGRMC2（血紅素核轉運蛋白）、BACH2是調控该轴的核(he)心分子。
3.多組學驗證：結合泛素化蛋白組、轉錄(lu)組、單細胞(bao)多組學(xue)、ATAC-seq 等技術，在(zai)小鼠、人 T 細胞(bao)、臨床(chuang)樣本中完成全(quan)方位驗證。
4.臨床轉化突破：證實FDA 获批的蛋(dan)白酶體抑製剂(ji)硼替佐米（阻断泛(fan)素化引发的蛋白降解）可在(zai) CAR-T 製備阶段抑製(zhi)耗竭、提升抗(kang)肿瘤疗效；CAR-T 細胞的蛋白酶體特(te)征可作為疗效(xiao)预測標志物。
研究結果
1、泛素化組學(xue)揭示：終末耗竭T細胞(bao)選擇(ze)性降解線粒體蛋白
该研究(jiu)分析黑(hei)色素瘤、头颈鳞(lin)癌、肺癌患者(zhe)肿瘤浸(jin)润 T 細胞(bao)（TIL）的單細(xi)胞数據，发現終末耗(hao)竭 T 細胞(bao)（TTEX）的蛋白酶體通路顯著(zhu)富集(ji)，體外分化人 CD8+ T 細(xi)胞亚群也證實(shi)TTEX 細胞蛋白酶體(ti)活性远高於 祖細胞耗竭(jie)T細胞(bao)（TPEX）、記忆 T 細胞(bao)。
因此檢測泛素化蛋白質組发現：與效應T細胞相比，終末耗竭T細(xi)胞中泛素化修飾顯著富集於線粒體蛋白(bai)；而(er)記(ji)忆T細(xi)胞則優先泛素化胞質蛋白。这一差异揭示了終末耗竭T細(xi)胞線粒體特异(yi)性泛素化降解機製。随后分選出去(qu)極(ji)化線粒體 T 細胞(bao)（MDR/MGlow），其蛋白酶體(ti)相關(guan)蛋白表達顯著升高，且優先降解線粒體蛋白。並進一步驗證到去極化線粒體(ti)通過上(shang)調E3 泛素连接(jie)酶 CBLB，触发蛋白酶體對線粒體蛋白的選擇性降解。
結论：去極化線粒體累积→CBLB 激活泛素化→蛋白(bai)酶體選擇性降解(jie)線粒體蛋白，是耗竭 T 細胞的代(dai)偿性稳態機製，但會引发后續耗竭級聯反應。
2、泛素(su)化(hua)降解介导大量血紅素（RH）释放，直接誘导 T 細胞終末耗竭
線粒(li)體蛋白中大量為血紅素(su)結合蛋白，其降解會释放 RH。檢測发現(xian)去極化線(xian)粒體 T 細胞(bao)、TTEX 細胞的(de) RH 水平顯著(zhu)升高(gao)，蛋白酶體抑製剂可降低 RH。此(ci)外，肿(zhong)瘤間質液的 RH 水平高於血清，提示肿瘤微環境(jing)（TME）加劇 RH 累积。
随后，用血紅素類似物氯高(gao)鐵血紅(hong)素（haemin）處理 T 細胞(bao)，发現(xian)其抑製(zhi)增殖、降低 IFN-γ/TNF 分泌(mi)、上調 PD-1/TIM3、下調 TCF-1/CD62L，完全模擬終末耗竭表型(xing)。
結论：泛素(su) - 蛋白酶(mei)體介导(dao)的線粒體血紅素蛋白降解→RH 异(yi)常累(lei)积，是驅動 CD8+ T 細胞終末耗竭、喪失干性的(de)直接誘因(yin)。
3、血紅素通過 BACH2-BLIMP1 轴調控 T 細胞命運(yun)
為了锚定(ding)關键(jian)轉錄因子，该研(yan)究交叉分析血紅素結合蛋(dan)白、T 細胞耗竭轉錄因子、CRISPR 筛選耗竭調控因子，唯一交集(ji)為BACH2（維持(chi) TPEX 干性的核(he)心轉錄因子）。構建血紅(hong)素結合位點突變的(de) BACH2（BACH2MUT），其(qi)可抵抗血紅(hong)素介导的降解，持續抑製 BLIMP1。回輸 BACH2MUT T 細胞至荷瘤小鼠做體内(nei)干性維(wei)持驗證，結果表(biao)明(ming)TPEX 比(bi)例顯著(zhu)升高、TTEX 减少，干性相關基因高表達，且不依(yi)赖線粒體功能修复(fu)。
結论：RH 結合並降解 BACH2→BLIMP1 上調，是血紅素驅動 T 細(xi)胞从(cong) TPEX 向 TTEX 轉换的核心分(fen)子通路(lu)。
4、阻断血紅素核轉運，恢(hui)复 T 細胞抗肿瘤功能
PGRMC2 是血紅素(su)核轉運分子伴侣，敲除 PGRMC2 可阻止(zhi) RH 進入(ru)細胞(bao)核，不(bu)改變(bian)細胞总血紅素水平。此(ci)外，PGRMC2 敲除的 T 細胞：BACH2 稳(wen)定、BLIMP1 下調、細胞因子分泌增強、線(xian)粒體功能改善(shan)。荷瘤小鼠回輸 PGRMC2 敲除的 T 細胞(bao) / HER2 CAR-T，肿瘤生长顯著延缓(huan)、小鼠生存期延长。
結论：靶向 PGRMC2 阻断血紅素核轉運，可恢复(fu) BACH2-BLIMP1 平(ping)衡、提升線粒體健康、增強 T 細(xi)胞抗肿瘤效應，是全新的免疫治(zhi)疗(liao)靶點。
5、泛素(su)-蛋白酶體調(diao)控優化 CAR-T 細胞(bao)，臨床轉化驗證
随后(hou)该研究使用臨(lin)床樣本關聯分析，分析 6 例 B-ALL 患者 CD19 CAR-T 細胞(bao)，完全缓解患者的 CAR-T 以記(ji)忆樣(yang)亚群為主，复发(fa)患者以耗竭亚(ya)群（Cytot-GZMB）為主。用低剂量硼替佐(zuo)米(mi)（FDA 获批蛋白酶體抑製(zhi)剂）预處理 CAR-T 細胞(bao)，可降(jiang)低 PD-1+TIM3+CD39 + 耗竭(jie)亚群比例(li)。回輸至白血病小鼠(shu)，體重稳定、生存期(qi)顯著延长。
多組學分析結果表明，硼替佐米预處理誘导持久表觀(guan)遗傳重(zhong)编程：上調記忆 / 干性相關轉錄因(yin)子（KLF2、FOXO1），下調耗竭(jie)相關因子（BLIMP1、ETS1）。促進(jin)氨基酸(suan)摄入、IL-4 信(xin)號通路，增強 CAR-T 記忆與效應(ying)功能。
結论：CAR-T 製備(bei)阶段用低剂量硼替佐米抑製蛋白酶體系(xi)統，可阻断耗竭、提升臨床(chuang)疗效，具備快速臨(lin)床轉化(hua)价值。
研究結论與意義
该研究首次強調(diao)了泛素化修飾(shi)是T細(xi)胞衰竭的關键起點之一，阐明線粒體去極化通過 CBLB 介导的泛素化修飾，激活蛋白酶體對(dui)線粒體血紅素蛋白的選擇性降解，释放的調節性血紅素經 PGRMC2 轉運入核，結合並(bing)降解干性轉錄(lu)因子 BACH2、上調 BLIMP1，最終驅動 CD8⁺ T 細胞走向終末耗竭。而在 CAR-T 製備阶段使(shi)用低剂量硼替佐米抑製蛋白(bai)酶體，可(ke)顯(xian)著减少細胞耗竭、增(zeng)強記(ji)忆干性並提升抗肿瘤效果。
这項工(gong)作填补了線粒體功能异常驅動 T 細胞耗竭的分子機製空白(bai)，首次將泛素 - 蛋白酶體系統、血紅素代谢與轉(zhuan)錄調(diao)控耦聯，為 T 細胞免(mian)疫代谢提(ti)供全新理论框架。更重要的是提出可快速(su)轉化的 CAR‑T 優化策略，將蛋白酶體評分作為疗效標志物、用已上市(shi)药物改善 CAR‑T 持久性，為實體(ti)瘤免疫治疗带來全新方向。
青莲百奥修飾組學解(jie)決(jue)方案
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