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肺(fei)腺(xian)癌（LUAD）是(shi)肺癌的一種(zhong)常见類型，其在影(ying)像學上常表現(xian)為亚實性結節（SSNs），包括原位腺癌（AIS）、微浸润腺(xian)癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）。SSNs生长(zhang)趨勢异質性大，臨床(chuang)管理困难。快(kuai)速進展者需(xu)手術切除，稳定(ding)者(zhe)只需定期CT监測。因此，深(shen)入了解SSNs的肿瘤(liu)发生和(he)進展機製，對(dui)於實現肺腺癌的精(jing)準臨床管理至關重要。
近期，同濟大學医學院附(fu)屬上海肺科医院團隊在期刊《Nature Communications》（IF=15.7）发表了題為“Proteogenomic characterization reveals tumorigenesis and progression of lung cancer manifested as subsolid nodules”的(de)突破性(xing)研究，通(tong)過整合磷酸化修(xiu)飾組學、糖基化修飾(shi)組學、蛋白(bai)質組學和基(ji)因組學，首(shou)次系統揭示了SSNs从癌前病(bing)變(bian)到浸润性肿瘤的分子演進機製，並提出了(le)全新的治疗靶(ba)點！
樣本信息
樣本類型：66例手術(shu)切除的SSNs（17例AIS、24例MIA、25例IAC）及(ji)配對癌旁(pang)組織（NATs）。
實驗技術
磷酸化修(xiu)飾組學、糖基化修飾(shi)組學、定量蛋白(bai)質組(zu)學、全外顯(xian)子測序（WES）
文章亮點
这項研究填补了肺腺(xian)癌癌前病變的蛋白質(zhi)組學空白，首次將(jiang)胆固醇代(dai)谢、内質網應激與肿瘤演進聯系起來，為早期诊断和精準治疗提供了全(quan)新(xin)視角。
研究結果
一、SSNs型LUAD的多組學全景
通(tong)過對(dui)66例表現為(wei)SSNs的LUAD癌及其配對癌旁組織進行蛋白質(zhi)組、磷酸化(hua)修飾組、糖基(ji)化修飾組和(he)WES分析，系統揭示了从AIS到IAC的(de)多組(zu)學特征。研(yan)究发(fa)現，随着肿瘤从AIS向IAC進展，其實(shi)性成分比例（CTR）逐(zhu)步增(zeng)加，提(ti)示(shi)侵袭性增強。WES分析顯示，EGFR突(tu)變頻率(lv)達51%，顯(xian)著高於白人(ren)群體（15-20%），而TTN突變頻率（29%）高於既(ji)往研(yan)究，可能與隊列中癌(ai)前病變比例(li)较高（62.1%）相關。多組學分析鉴定(ding)出(chu)10,255種蛋(dan)白質、27,283個(ge)磷酸(suan)化位點和12,480条糖肽(tai)，並发現糖基化修飾具有(you)高度异質性（28%的(de)糖(tang)蛋白含多位點修飾，47%的糖基化位點被多(duo)種聚糖修(xiu)飾）。
圖1 表現為亚實性(xing)結節的肺腺癌(ai)的蛋白質組學景觀
二、驅動突變與多組學景觀的關聯研究
研(yan)究发(fa)現，EGFR突變通過(guo)順式（cis）和反式（trans）效應顯著(zhu)影(ying)響蛋白質組、磷酸化(hua)修飾組和糖基化修飾(shi)組。EGFR突(tu)變不仅降低自身蛋(dan)白表達，同時增加(jia)其糖(tang)蛋白豐度（圖2A,C），並顯著促進PTPN11/SHP2在Y62位(wei)點的酪氨酸磷酸(suan)化（圖2D）。此外，EGFR突變還調控SUSD2蛋(dan)白N494位點的糖基化修(xiu)飾，导致该位點糖基化(hua)水平降(jiang)低（圖2C）。值得注意的是，随着肿瘤从AIS向(xiang)浸润性LUAD進展，EGFR突變與PTPN11磷酸化水平升高及SUSD2糖(tang)基(ji)化水平下降顯著相關（圖2E），提示这(zhe)些翻译后修飾可能成為阻断(duan)早期LUAD進展的潜在干(gan)预靶點。
圖2 將驅動突變(bian)與蛋(dan)白質組、磷酸化(hua)修飾組、糖基(ji)化修飾組聯系起來
三、基於(yu)多組(zu)學分析的SSNs型LUAD治疗干预與早(zao)期(qi)檢測研究
通過對多組學数據進行(xing)非负矩阵分解（NMF）无监督(du)聚類分析，將SSNs型肺腺癌分為三(san)個特征性分(fen)子亚群：Cluster1與細胞外基質受體相互(hu)作用和白細胞跨(kua)内皮遷移通路，與女性患(huan)者和小肿瘤相(xiang)關；Cluster2與核糖體、剪接體、溶酶體(ti)和蛋白質消化(hua)吸收相關；聚類3與富集凋亡、自噬和代谢通路，與男性患者和(he)大(da)肿瘤相關。
首次(ci)揭示各亚群特异的糖基(ji)化特征：Cluster1富含高(gao)甘露(lu)，Cluster2富含寡甘露(lu)糖，Cluster3富含岩(yan)藻糖，且糖苷酶表達随肿瘤進展遞增。
1. FGFR3 S408位點磷酸化在AIS阶(jie)段特异性激(ji)活PI3K-AKT-mTOR通路促進增殖；
2. 激酶活性(xing)预測顯示，ERK1、ERBB2和CDK6等激酶在Cluster2和Cluster3中(zhong)活性增強；
3. 血(xue)清標志物CA15-3（MUC1亚基）在區分LUAD於(yu)良性病變中具有较高(gao)的诊断效能（AUC=0.705）。
这些发現(xian)為SSNs型肺腺癌的分子(zi)分型(xing)、靶向治疗和早期檢測提供了重要依(yi)據(ju)。
圖3 肺腺癌的多(duo)組(zu)學分析用於治疗干预和早期檢測
四、多組(zu)學表征揭示肺前驅病變的肿(zhong)瘤发生機製
通過蛋白質組學和(he)磷(lin)酸化修飾組學分析，发現胆固醇(chun)代谢异常是肺腺(xian)癌前驅病變（AIS阶段）的關键(jian)分子特征，其中PCSK9通過調控LDL受體降解促進肿瘤发生。PCSK9抑製剂（Tafolecimab）實驗发現：PCSK9抑(yi)製剂可(ke)促進Kras-LSL-G12D小鼠肺類器官肿瘤形成，顯著降低肺泡II型細胞標志物SFTPC表達，同時上調EpCAM、HMGB1和Ki-67等肿瘤相關蛋白(bai)。開(kai)滦隊列10.9萬男性数據顯示，血(xue)清总(zong)胆固醇（TC）水平异常（<160或>240mg/dL）與(yu)肺癌風险之間存在關聯，提示TC水平可能與(yu)肺癌風险增加有關，但这(zhe)一結论還需要進一步的臨床驗證。这些发現首次揭示了胆固醇代谢紊乱在肺(fei)腺癌起始阶段(duan)的驅動作用。
圖4 蛋白(bai)質基因組學特征揭示了肺(fei)癌前病變的肿瘤发生
五、内質網應激是AIS進展為IAC的標(biao)志以及(ji)LUAD的(de)药物靶(ba)點
通過(guo)KEGG通路分析发(fa)現，與非肿瘤組織相比，肿瘤中富集了包括内質網（ER）中的蛋白處理、黏着斑、吞噬體、血小板激活以(yi)及(ji)癌症中的蛋白多糖等通路。進一(yi)步通過mFuzz聚類分析，揭示ER蛋白加工通路在肺腺癌从AIS向浸润(run)性癌IAC進(jin)展過程(cheng)中持續激活，伴随错误折(zhe)叠蛋白調控因子（OS9、Bap31）表達升(sheng)高及(ji)未折叠蛋白反應（UPR）相關通(tong)路(lu)（凋亡(wang)、自噬等）的級聯活化。因此提出，ER中正確(que)的蛋白折叠失調可能影響AIS到IAC的肿瘤進展(zhan)，並可能成為潜(qian)在的治(zhi)疗靶點。驗證實驗发現：PDI抑製剂CCF642通過顯著增(zeng)強ER應激標(biao)志物(wu)（PERK、ATF4）表達，在PDX模型（生存期延长，p<0.01）和17例患者來源類器官(guan)（PTC）中均顯示剂量依赖性抑瘤效果。在體外培养的LLC細胞中，CCF642同樣抑製(zhi)了細(xi)胞增殖，且特异性靶向PDI家(jia)族(zu)成員Pdia3時，也觀察到了(le)強烈(lie)的抑製效果。提示靶向ER應激通路是阻断肺腺(xian)癌進(jin)展的新策略。
圖5 内質網應激是AIS進展為IAC的標志和药物靶點
基於進展風险將(jiang)AIS分為兩個亚型：快速進展型（A1）和稳定型（A2）。通過臨床驗證发現，A1型(xing)肿瘤(liu)表現出顯著的内質網應激特征，其PERK、ATF4和eIF2S1磷(lin)酸化水平顯(xian)著高於A2型（p<0.01）。在110例ssns型(xing)肺腺癌隊列中(zhong)，perk高表達（>10%阳(yang)性細胞）患者術后复发率顯著增加（28.1% vs 低表達組），證實ER應激可(ke)作為预測AIS進展的(de)可靠生物標志物。CT動態(tai)监測顯示A1型肿瘤體积快速增大，而A2型保持(chi)稳定，这為臨床製定個體化随访(fang)策略提供了重(zhong)要依據。
圖6 ER應激是臨床上AIS進展為IAC的標(biao)志
研究总結與展望
通過整(zheng)合(he)蛋白質組學、磷酸(suan)化蛋白質組學、糖蛋白質組學(xue)和基因組學数(shu)據，全面揭示了肺腺癌亚實性結(jie)節的蛋白質基因組學特征(zheng)；
FGFR3的S408位點磷酸化在AIS中顯著上調，並通過(guo)激(ji)活PI3K-AKT-mTOR通路促進肿瘤(liu)增殖；
发現胆固醇(chun)代谢异常是肺腺(xian)癌前驅病變（AIS阶段）的關键(jian)分子特征，其中PCSK9通過調控LDL受體降解促進肿瘤发生；
ER應激是AIS進展為IAC的標(biao)志以及(ji)LUAD的(de)药物靶(ba)點，靶向ER應激通路是阻断肺腺(xian)癌進(jin)展的新策略。
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參考文献
Su H, Chen L, Wu J, et al. Proteogenomic characterization reveals tumorigenesis and progression of lung cancer manifested as subsolid nodules. Nat Commun. 2025 Mar 11;16(1):2414. doi: 10.1038/s41467-025-57364-x.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11897189/
