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新型(xing)冠状病毒Omicron變异(yi)株自(zi)2021年末出現以來，已逐(zhu)步取代早期毒株(zhu)成為全球主要流行株。新型(xing)冠状病毒Omicron變异(yi)株虽致病(bing)力较原始株顯著减弱，但部分轻症或无症状(zhuang)感染者仍可出(chu)現肺部炎症渗出及CT影像异常。这種"轻症-肺损伤(shang)"分离(li)現(xian)象提示，Omicron可能通過特定分子機製選擇性损伤(shang)肺血管(guan)-肺泡屏障（血氣屏障），但(dan)其(qi)具體路径尚未阐明。同時也(ye)提示Omicron的致病機(ji)製與(yu)原始株不同，不能仅靠常規炎症指標判断损伤程度。
2025年4月23日，廣州医科大學附屬第一医院、呼吸疾病國家重點實驗室孙寶清團(tuan)隊(dui)在《Nature Communications》上发表了題為“VCL/ICAM-1 pathway is associated with lung inflammatory damage in SARS-CoV-2 Omicron infection”的研究论文，整合血液蛋白組學、N-糖基化組和代谢組學等多個組學技術，阐明了Omicron BA.2.76感染导致肺部炎症性损伤的(de)核心機製——VCL/ICAM-1通(tong)路的异常激活，並證實靶向该通路可有(you)效减轻肺泡水肿、修复血氣屏障完整性，為開发针對新冠病毒血管並发症的新型疗法提供了極(ji)具潜力的靶點(dian)。
研究方法與材料
发現隊列：包括20名无症(zheng)状Omicron感染(ran)者、20名有症状Omicron感染(ran)者、20名原始株感(gan)染者及20名健康對(dui)照。所有Omicron感染者均无疫苗接(jie)種史。
驗證隊列：20名有症状Omicron感染者和15名健康對(dui)照，用於驗證在发(fa)現(xian)隊列中识別的關键生物標志物。
關键技術：血浆(jiang)蛋白質(zhi)組學、N-糖基化(hua)組學(xue)、非靶向代谢組學、大鼠急性肺损伤模型等。
研究結果
1. 血液蛋白(bai)組學发現Omicron感染的特征：凝血與細胞(bao)骨架重塑
作者首先對參與者的臨床特征和實驗室生物標志物(wu)進行比(bi)较，相比原始毒株，Omicron感染引发(fa)了独特的(de)免疫應答模式和炎症状態。
圖1.臨床特征對比
使用(yong)Orbitrap Exploris™ 480對血浆樣本進(jin)行體液蛋白質組(zu)學分析（未去除高豐(feng)度(du)蛋白），鉴(jian)定到了726種(zhong)蛋(dan)白質。與健康(kang)對照(zhao)組相比，无症状(zhuang)和有症状Omicron感染者分別有51和62個差异表達蛋白。通路富集分(fen)析(xi)顯示，即(ji)使是无症状(zhuang)感染者，其血小板功(gong)能、凝血和(he)血管(guan)反應也发生了顯著變化。有症(zheng)状(zhuang)感染者的變化則更突出，涉及糖酵解/糖异生、黏着斑等通路，表明存在顯著(zhu)的(de)代谢重编程和細胞粘附機製改變。
圖2. Omicron感染者差(cha)异表達蛋白質的通路富集分析(xi)
蛋白互作網絡筛選出纽蛋白（VCL）和細胞間黏附分子-1（ICAM-1） 在Omicron感染(ran)者（尤其是有症状者）中位(wei)於核心位置。功能富(fu)集分析指(zhi)出，这些枢纽蛋白與肌動蛋白細(xi)胞骨架組織、凝血、血小板(ban)活化(hua)等通路密切相關。VCL和ICAM-1在Omicron和原始株感染(ran)者中表(biao)達均上調，提示它們在炎症粘附和渗出過(guo)程中(zhong)扮演關键角色。
圖3. Omicron感染核心枢纽蛋白的筛選及(ji)其功能富集(ji)分析
2. 代谢組學揭示能(neng)量代谢失(shi)衡與炎症微環境
随后的代谢組學分析進一步描绘了Omicron感染的代谢圖谱。研究发現，Omicron感染（无(wu)论有无症状）均引起了顯(xian)著的代谢重编程，涉及嘌呤代谢、药物代谢、鞘脂代谢和類固醇(chun)激素生物合(he)成等通路。對(dui)三羧酸循環（TCA）和糖酵解代谢物的分析揭示了(le)不同毒株(zhu)的差异：原始株感染同時激活了(le)TCA循(xun)環和无氧糖酵解（乳酸(suan)水平升高），而Omicron感染則表現為TCA循環活性增強，但維持相對正常的无氧糖酵解。这表明Omicron感染引发了不同的能量代谢應激状(zhuang)態(tai)。
圖4. 不同感染組的全面代谢物(wu)谱與(yu)通路富集分析
3. 整合組學锁定VCL通(tong)路(lu)，並與(yu)臨床指標強(qiang)相關
將體液蛋白質組與代谢組数據整合分析后发現(xian)，VCL、ICAM-1與全反式維甲酸等代谢物處於(yu)互作網絡的核(he)心，富集於Rap1信(xin)號通路、黏(nian)着斑、凝血調節等通路。相關性分析提供了更直接的(de)臨床證(zheng)據。研究发現，血浆(jiang)中VCL水平與關键臨(lin)床炎症標(biao)志物CRP、PCT、血清淀粉樣蛋白A（SAA） 以及影像學上的CT評分（直接評估肺部(bu)渗出程度）均呈顯著正相關，說明(ming)VCL不仅是分(fen)子標志物更能够反映疾(ji)病的炎症状態和(he)肺部渗出损伤的嚴重程度(du)。
圖5. 蛋白質與代谢物的相(xiang)互作用網絡及其通路(lu)富集
圖6a-f. VCL-ICAM1通(tong)路與臨床指標的相關性
4. N-糖(tang)基化修飾為VCL的“活跃”提供證據
蛋白(bai)質的(de)N-糖基化修飾(shi)對其(qi)功能至關重要。本研(yan)究有一個關键发現：随着疾病嚴重程度从(cong)无症状Omicron、有症状Omicron到(dao)原始株感染遞增，VCL的N-糖基化修飾水平呈現逐步升高的宏觀(guan)趨勢。相反，ICAM-1的N-糖基化水平則線性下降。VCL糖基化的增加可能會增強其介导細胞(bao)外渗和粘(zhan)附的能力，从而加劇炎症和血管變化。
圖6g-j. VCL-ICAM1通(tong)路(lu)N-糖基(ji)化水平分析(xi)
5. 動物模型驗證：抗VCL干预有效保護血氣屏障
為驗證(zheng)VCL-ICAM1通路對Omicron感(gan)染的影響，作者構建了大鼠肺损伤模型。血浆指標檢測(ce)发(fa)現，肺损伤模型大鼠血浆中的(de)VCL、ICAM-1、肝素(su)結合蛋白（HBP）和CRP水平顯著升高，而抗VCL干(gan)预能顯著(zhu)降低这些指標。HE染色顯示，肺损伤大鼠肺泡(pao)結構塌陷(xian)、間(jian)質增厚、炎性細胞浸(jin)润、肺泡水肿。抗VCL干(gan)预后，肺泡水肿明顯减轻。透射電镜進一步觀察到，干预后受损的肺泡毛細(xi)血管屏障（血氣屏障）結(jie)構基本(ben)恢复正常。免(mian)疫荧(ying)光顯示，肺损伤組織中VCL表達顯(xian)著增加，清晰地勾勒出肺泡結構，表明其在炎症環境(jing)中細胞(bao)骨架活性增強。最后作者由(you)此(ci)提出抗VCL干预是Omicron感染的潜在(zai)治疗方法(fa)。
文章总結
研究通過血液蛋白組、N-糖基化(hua)修飾組學和代谢組等多組(zu)學整合，明確了Omicron的独特致(zhi)病路径，Omicron通(tong)過特异性激活VCL/ICAM-1通(tong)路(lu)，导致肺部局部的細胞骨架重塑、内皮細胞功能障碍和血管(guan)通透性增加，最終引发肺部炎症渗出和血氣屏(ping)障损伤。VCL不仅(jin)是Omicron感染相關的生物標志物(wu)，其表達水平和糖基化修飾(shi)程度與疾病嚴重度相關(guan)，而且靶向(xiang)VCL的干预在動物(wu)模型中顯示出明(ming)確的治疗效果。
本研究首次將差异化糖基化修(xiu)飾與(yu)病毒感染所致的血管渗漏、炎症微(wei)環境重塑直接關(guan)聯，為開发针對新冠病毒血管(guan)並发症的精準医疗策略提供了全新線索。
即使Omicron感染者症状(zhuang)轻微，也應關注肺部微血管损伤；靶向(xiang)VCL/ICAM-1通路及N-糖基化修飾，有望成為未來抗病毒(du)血管损伤治疗的新(xin)方向。
