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抗生素耐药(yao)性日益嚴(yan)重，耐甲氧(yang)西林金黄色葡萄球(qiu)菌（MRSA）已經成(cheng)了臨床的噩夢(meng) 。今天分享的这篇青莲百奥項目文章(zhang)是一篇典型類似(shi)老药新用思路的作品，講的是如何用TPP技術解释抗癌药候(hou)選者SC-43把超(chao)級細(xi)菌MRSA給餓死的機製。接下(xia)來我們一起看看他們都做了什麼吧(ba)。
標題：SHP-1 agonist SC-43 limits methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection through inhibition of heme biosynthesis（SHP-1激動剂SC-43通過(guo)抑製血紅素生物合成限製耐甲氧西林金黄色葡萄(tao)球菌感染）
作者：深圳(zhen)市人民医院檢驗科黄維團隊(dui)、陆(lu)军军医大學鄒全明/李海(hai)波團隊、中山大學·深(shen)圳李锡涛團(tuan)隊
发表期刊：EMBO Molecular Medicine（IF=8.3）
发表日期：2026年4月10日
北京青莲百奥生物科(ke)技有限(xian)公司為文章提供了TPP技術
研究背景
本研究的主角是SC-43和MRSA。
1. SC-43是一(yi)個(ge)正在進行臨床試驗的SHP-1激動剂，而SHP-1是個(ge)抑癌基因，所以SC-43原本主要(yao)在抗肿瘤和抗纖維化领域應用(yong)。
2. MRSA廣谱耐药，普通的(de)抗生素如β-内酰胺類和(he)头孢之類的已經對它没(mei)啥作用。目前臨(lin)床上(shang)唯一的守門員是萬古霉素，屬於(yu)是最后一道防(fang)線，所以急(ji)需一個新的药物對付MRSA。
3. TPP (Thermal Proteome Profiling)中文名叫熱蛋白質組學，利用蛋白受熱容易變性析出的原理，筛選與药(yao)物結合的靶(ba)蛋白。TPP也是一種钓靶技術，做药(yao)物研究的老師可能(neng)比较熟悉（同類型的技術(shu)還有LiP-MS等，青莲百奥可提供）。
研究思路
研究結果
1.標準開場：化合物(wu)库挖掘(jue)
文章以老药新用（Drug Repurposing）開(kai)头(tou)，也就是归納法穆勒五法(fa)中的求同求异法，从一堆還在臨床試驗中(zhong)的化合物里找能杀(sha)菌的。結果发現在930個化合物中，原本用來抗癌/抗纖維化的化合物SC-43居然對MRSA有奇效，MIC（最低抑菌浓度）<0.625 µg/mL。作為對比，美國(guo)CLSI認為萬(wan)古霉素對臨床分离(li)的MRSA菌株MIC＞2µg/mL時(shi)應采用替代(dai)药物治疗。
表S1（節(jie)選(xuan)）：I-III期(qi)臨床試驗药物對MRSA的MIC筛選
随后杀菌(jun)實驗(yan)驗證了一下，发現SC-43專杀革(ge)蘭阳(yang)性菌（比如MRSA、屎肠球(qiu)菌），對(dui)大肠杆菌等革蘭阴性菌(jun)无效，說明SC-43的靶點可能是阳性菌特(te)有的或必需的。
表1：SC-43對革蘭阳性菌與阴性(xing)菌的抗菌活(huo)性評价
2.TPP筛選SC-43的特异性靶蛋白
為了找靶蛋(dan)白，作者用了(le)熱蛋白質組學（TPP）。簡單說，就是給(gei)細菌加熱，看(kan)哪個蛋白在药物處理后耐熱程度變化(hua)了。結果顯(xian)示9個蛋白熱稳定性上升（圖1B），經過(guo)一系列筛選(xuan)過程（无非就是看看阳性菌(jun)必需而阴性菌不必需(xu)的蛋白），发現CpfC蛋白(bai)的熱(re)變性温度（Tm值）升高了（圖1C），說明CpfC是SC-43的潜在結合靶蛋白。為此他(ta)們做了個重(zhong)組蛋白SACpfC，通過表面等离子共振（SPR）驗證了这一點（圖1D）。CpfC蛋白(bai)是細(xi)菌粪卟啉依赖性途径(CPD)中的(de)關键酶，而CPD的作用(yong)是合成血紅素（圖1A），維持細菌能量代谢和氧化還原平衡(heng)，是MRSA在缺氧(yang)環境下(xia)生存的重要法器。
圖1：SC-43對CpfC的抑製作用
3.機製探索：SC-43結合(he)CpfC后細菌发生了什麼(me)？
既然(ran)是酶，作者首先是測了下CpfC酶活性在(zai)SC-43處理后有无(wu)變化。亚鐵螯合酶活性(xing)測定(ding)結果发現，SC-43以剂量依赖方式抑(yi)製了(le)CpfC的酶活（圖1E）。由於(yu)CpfC的(de)作用是促進合成(cheng)血紅素，而血紅素是細菌呼吸鏈中(zhong)的(de)重要成員，他們又(you)測了一下細菌里的血紅(hong)素和ATP水(shui)平，SC-43處理后果然都下降了（圖2A-B），甚至出現(xian)了膜電位超極(ji)化（圖2D）。到这(zhe)里已經(jing)可以画一個初步的故事線：SC-43抑製CpfC活性→血紅素合成受阻→呼(hu)吸鏈崩(beng)溃→細菌能量失調(diao)死亡。当然，如果这時候加一個拯救實驗(yan)就更好了(le)。好在作者也(ye)想到了，在培养基添加外源血紅素(su)（heme），SC-43的杀(sha)菌效果被逆轉(zhuan)（圖2C），更進一步證實SC-43調控(kong)血紅素合成來杀菌。
圖2：SC-43對血紅素生物合成及相關功能(neng)的(de)影響
4.結構生物學(xue)看SC-43和CpfC的結合位點
光知道SC-43和SACpfC有結(jie)合還不够，還得知道他們在(zai)什麼位(wei)置結合（可能為了證明特异(yi)性，也可能為(wei)方便設計更特异的药(yao)）。因(yin)此他們(men)解析了SACpfC的晶體結構（分辨率(lv)還挺(ting)高，2.19 Å），序列和結構比對发現CpfC在革(ge)蘭阳(yang)性菌中保守（圖没(mei)放，在(zai)原文(wen)圖4），並且做了分子對接（Docking）和分子動力學模擬（MD），发現SC-43完美地卡在了CpfC的(de)活性口袋(dai)里，和Tyr12、His181和Glu263形成(cheng)了氢键(jian)等互作（圖5）。三個位點突變成Ala后，SPR和分子對接的親和力大幅下降（圖S2, 表2），同時CpfC鐵螯合催化能力消失（圖1E），證實SC-43通(tong)過與活性位點竞争性結(jie)合來抑製CpfC的功能。
圖5：SC-43和SACpfC分子對接和分子動(dong)力學模擬
表2：SACpfC野生型和突變體的SPR分析
圖S2：SACpfC野生型(xing)和突變體的分(fen)子對接
5.SC-43在小鼠(shu)感(gan)染模型中的疗效
機製解释得差(cha)不多，是時(shi)候證明药物(wu)能用了。作者在MRSA皮(pi)肤伤口感(gan)染小鼠模型上做了實驗，SC-43確實能促進(jin)伤口愈合、大(da)幅降低伤口的载(zai)菌量，效(xiao)果與臨(lin)床常用药莫匹羅星（Mupirocin）相当甚至更好，初步說(shuo)明(ming)能用，有待臨床(chuang)轉化。
圖6：小鼠模型驗(yan)證SC-43對MRSA的疗效
总結
这篇文章的核心思路，可以概括為：一筛、二找、三驗證。第(di)一(yi)步筛出來有效的化合物SC-43，用的是(shi)正在(zai)臨床試驗中的化合物库，安全性(xing)得到保障。第(di)二步找化合物對應的靶蛋白，用(yong)到TPP技術像吸鐵石一樣(yang)將靶蛋(dan)白CpfC找出來，非標記技術不用在化合物上(shang)加(jia)探针，準確性很(hen)高(gao)。第三步驗證SC-43和CpfC結合(he)，以及作為細菌合成血紅(hong)素的關(guan)键酶，CpfC的功能被SC-43抑製，最后在小鼠模型上確證，形成完整的故事：SC-43靶向革(ge)蘭阳(yang)性菌CpfC蛋白→抑製血紅素合成→破坏(huai)能量代谢→导致(zhi)細菌死(si)亡。
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青莲(lian)百奥與TPP的渊(yuan)源起於2019年
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